Miasto zostało założone przez Królów Katolickich w 1491 roku. W układzie jego ulic nadal zachowany jest jego militarny charakter. Tutejsza starówka została wpisana na listę dóbr kultury.
Santa Fe znajduje się 11 kilometrów od Grenady, w samym centrum jej równiny. Miasto to, wybudowane na żądanie Królów Katolickich w XV wieku, cieszyło się w tamtych czasach wielkimi przywilejami i stało się jednym z najważniejszych w Hiszpanii. Centrum miasta otaczał mur, z którego zachowały się cztery bramy wjazdowe. Kościół parafialny Santa Fe, znajdujący się na Plaza de Armas, został zbudowany w XVIII wieku. Zaprojektował go Loys de Monteagudo, architekt Królewskiej Akademii Sztuk Pięknych św. Ferdynanda. Obok kościoła znajduje się plebania. Na jednym końcu placu stoi spichlerz Pósito, zbudowany w czasach króla Karola III. W 1931 roku został postawiony ratusz w stylu neomudejarskim autorstwa Francisco Fábregasa Vehil. Miasto jest znane, ponieważ to tu 17 kwietnia 1492 roku Kolumb spotkał się z Królami Katolickimi, by podpisać układ z Santa Fe. Jego celem było ustalenie warunków podróży Kolumba do Indii.