Cuenta con un destacado patrimonio arquitectónico, del que llama la atención la profusión de edificios religiosos y las casonas y palacios de los siglos XVI y XVII.
El edificio religioso más representativo de Villanueva de los Infantes es la iglesia parroquial de San Andrés, del siglo XVI, en cuyo interior pueden contemplarse interesantes capillas, como la de los Bustos, donde fue enterrado Quevedo, la de los Caballeros de Santiago, la del Santísimo y la cripta dedicada a Santo Tomás. También dignos de visita son el hospital del Remedio, del siglo XVII; la alhóndiga del siglo XVI, que fue casa de contratación y posteriormente cárcel; la Casa del Arco, del siglo XVII; la Casa de los Estudios o Colegio Menor, del XVI; la casa solar de Santo Tomás de Villanueva y el oratorio, y el pórtico de la Casa de la Inquisición. Destacan asimismo la iglesia del convento de Santo Domingo, la de las Dominicas de la Encarnación y la iglesia-convento de las Monjas Franciscanas. Entre las casonas y palacios, cabe citar el cuartel de los Caballeros de Santiago, la casa del marqués de Melgarejo, del siglo XVII, que guarda pinturas como las de Carreño y Juan de Juanes; y el palacio de los Bustos, del siglo XVI. Localidad frecuentemente relacionada con la novela del Quijote escrita por Miguel de Cervantes, se ha llegado a afirmar en un estudio sobre ella que se trata del “lugar de la Mancha” al que hace referencia el comienzo del famoso libro.
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